2023 Autorius: Christopher Dowman | [email protected]. Paskutinį kartą keistas: 2023-05-24 14:06
Mokslininkai atrado nedidelę molekulę, kuri padeda žmogaus ląstelėms atsikratyti netinkamai susilanksčiusių, deformuotų baltymų, susijusių su Alzheimerio liga ir kitais neurodegeneraciniais negalavimais. Šis galimas vaistas gali būti pritaikytas ir kitoms sąlygoms.
Ląstelės nuolat kuria ir išmeta baltymus – procesas priklauso nuo pusiausvyros tarp naujų baltymų susidarymo greičio ir pažeistų sunaikinimo. Baltymų naikinimas vyksta naudojant sudėtingą sistemą, kuri žymi baltymus, skirtus šalinti, paženklindama juos maža molekule, vadinama ubikvitinu. Ubikvitinas prisitvirtina prie šių baltymų, dažnai sudarydamas ilgas grandines. Ląstelės baltymų atliekų šalinimo sistema, proteasoma, atpažįsta šiuos visur esančius baltymus ir juos suskaido.
Jei ta tiksliai sureguliuota sistema sugenda, pažeisti arba netinkamai susilankstę baltymai pradeda kauptis ląstelėje ir gali tapti toksiški. Daugelis negalavimų, įskaitant Parkinsono, Creutzfeldt Jakob ir Alzheimerio ligas, buvo susiję su netinkamai susiklosčiusių baltymų kaupimu.
Kad geriau suprastų, kas sukelia šį gedimą, Harvardo medicinos mokyklos mokslininkų Danielio Finley, ląstelių biologijos profesoriaus ir Randallo Kingo, ląstelių biologijos docento, vadovaujama tyrimų grupė nustatė fermentą Usp14. Jie nustatė, kad aktyvuotas Usp14 išardo ubikvitino grandinę, sulėtindamas proteasomos gebėjimą išvalyti ląstelę nuo blogų baltymų. Dėl to ląstelė greičiau gamina naujus baltymus, nei atsikrato senųjų, todėl kaupiasi netinkamai susilankstę baltymai.
Tyrėjai norėjo išsiaiškinti, ar jie galėtų rasti molekulę, kuri slopina Usp14, taip leisdama proteosomai efektyviai veikti. Siekdamas nustatyti tokį selektyvų inhibitorių, podoktorantūros tyrėjas Byung-Hoon Lee, padedamas Chemijos ir ląstelių biologijos instituto-Longwood atrankos centro HMS, sukūrė specialų atrankos tyrimą. Lee patikrino 63 000 junginių, ieškodamas molekulių, kurios slopina tik Usp14 ir galėtų lengvai įsiskverbti į ląstelę. Stipriausias kandidatas buvo maža molekulė, kurią jie pavadino IU1.
Eksperimentuodamas ir su žmogaus, ir su pelių ląstelių kultūromis, Min Jae Lee, taip pat podoktorantūros tyrėjas, ir jo bendradarbiai nustatė, kad IU1 slopina Usp14 ir leido proteasomai greičiau pašalinti baltymus. Kitaip tariant, IU1 pridėjimas prie ląstelių padidino proteasomų aktyvumą.
Nors mokslininkai vis dar tiria, kaip veikia IU1, atrodo, kad molekulė slopina Usp14¹ gebėjimą nukirpti ubikvitino grandinę.
Be IU1 atradimo, šis tyrimas taip pat atskleidė proteasomų funkcijos aspektą, kuris anksčiau nebuvo suprastas, sako Kingas. Mokslininkai manė, kad proteasoma nedalyvauja reguliuojant baltymų skilimo greitį, tačiau kiti baltymai veikia su ubikvitinu, kad moduliuotų procesą. ³Mūsų darbas rodo, kad yra ir kitas kontrolės lygis, kai taip pat kontroliuojamas greitis, kuriuo proteasoma gali skaidyti šiuos visur esančius baltymus, ² sako Kingas. ³Atrodo, kad šiame kelyje yra keli valdymo žingsniai.²
Mokslininkams daugiau sužinojus apie netinkamai susilankstytų baltymų ir žmogaus ligų ryšį, susidomėjimas proteasoma išaugo. Nors didžioji dalis šio dėmesio buvo skirta proteasomų funkcijos slopinimo būdams, gali būti naudinga sukurti vaistą, kuris padidina proteasomų aktyvumą, o ne trukdo jai, spėja Finley.
³Jei paimsite tipišką kultūroje augančią ląstelę ir sunaikinsite jos Usp14 aktyvumą, ląstelė ir toliau klestės, ² sako jis. ³Jei nužudysite jo proteasomų aktyvumą, jis iškart mirs.²
Šis tyrimas gali turėti didelių pasekmių kuriant vaistus, skirtus gydyti ne tik neurodegeneracinėms ligoms, bet ir kitoms ligoms, kurios buvo susijusios su netinkamai susilanksčiusių baltymų kaupimu, sako Kingas.
Pavyzdžiui, kai ląstelė patiria oksidacinį pažeidimą, tarkime, dėl insulto ar širdies priepuolio, baltymai gali netinkamai susilankstyti ir ubikvitino sistemoje gali būti degraduojami. Jei proteasoma perpildyta, ląstelėje gali kauptis netinkamai susilankstę baltymai, sukeldami daugybę problemų. Šiame naujausiame tyrime mokslininkai sukėlė baltymų oksidaciją ląstelėse, o vėliau jas apdorojo IU1, todėl oksiduoti baltymai greitai pašalinami. Tuo pačiu metu padidėjo ląstelių gebėjimas išgyventi oksidacinį įžeidimą.